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今天我们分享制药企业生物制药数字化工厂规划设计与实践~
制药业面临着全球产业结构调整带来的机遇和挑战——同时，在工业4.0浪潮的影响下，越来越多的药企开始运用智能化解决方案实现转型升级，从而赢得全球竞争力。生物制药行业作为中国制药产业的新兴领域，在智能化方面的基础还相对薄弱，需要从基础工作做起，优先实现工厂数字化后，再逐步向更高层级迈进，这是各生物制药公司需要考虑的问题。
设计、建造的一般原则
坚持质量源于设计（QbD）的理念，基于风险分析，对系统全生命周期进行规划设计：
通盘考虑底层制药装备和制药生产过程的数字化；
将生产所用设备设施等数字化设备进行互联互通，为实现数字化系统与物理系统的深度集成作预留；
确保数字化设备与系统的合规性；
制定自动化控制系统的安全策略；
环境监测系统与楼宇控制系统是两套独立的控制系统，从系统设计到仪表安装全部采用独立的设备和仪器仪表；
数字化系统访问安全需要有完善的密码保护策略，防上密码控制失效。
数字化单元系统架构的确定
基于QbD理念，参照美国仪表学会（ISA）发布的S95和S88模型[3]，可以规划设计三层架构，第一层是设计建造的重点，包括生产过程监视系统（PMS）、环境监测系统（EMS）、楼宇控制系统（BMS），以及能源智能监控系统（PMS）的数字化单元，优先实现工厂的数字化。
基于ISA95设计的系统架构图
PMS由系统服务器、冗余服务器、操作员站或人机界面（HMI）、控制器、输入/输出（I / O）系统、本地历史数据库存等组成。并且能够与第三方接口连接，通过以太网通信向本地的PMS历史数据提供监控和数据采集。
工艺监控系统PMS系统架构图
PMS工艺监控系统可以对第三方设备的数据进行采集、集成，如下所示：
纳滤系统集成：SIP功能，工艺数据采集（温度、压力等）。
层析系统集成：Buffer请求功能，工艺数据采集（压力、温度、流量、光度等）。
超滤系统集成：超滤设备CIP循环清洗功能，工艺数据采集（进口压力、进口流量、出口流量、透过流量、温度等）。
洁净共用系统：工艺气体、水系统的运行参数（电导率、pH、TOC、温度、流量及压力等）。
水系统参数在PMS系统的监控界面
洁净厂房环境监视系统（EMS）是对GMP环境的监测系统，是对于受BMS控制下的生产洁净室参数的监测，当环境状态发生波动或变化时，会产生报警和记录，用于提示后期对异常状态的溯源、分析和改进。
EMS系统架构图
EMS主要对环境温度、湿度、压差、悬浮粒子和浮游菌，以及各种冰箱培养箱等的温度进行持续在线监测，并提供但不限于以下的功能：报警通知以及报警限管理；报告管理；历史数据的采集和存储审计追踪；用户管理；电子签名。
洁净区环境参数在EMS系统监控界面
EMS除了设计和配置上述基本功能及法规外，其功能还具有归档周期设置和维护（报警信息）打开/关闭两个特点。
EMS的设备组成部分包括：监视数据、处理报警，以及与用户接口的服务器及工作站；洁净区域和关键区域的温度探头/传感器，如生产区域、仓库、冷库等。
BMS是一个基于PLC或DDC技术的计算机控制自动化系统，分为三层结构：
管理层：包括BMS服务器、客户端，以及一台网络打印机。
PLC/DDC控制层：独立的控制器由CPU、电源模块、通信接口和I/O模块等组成；通信接口和I/O模块用于采集现场仪表、现场单元或设备的信号。
现场仪表/部件层：包括仪表和执行器，这些部件安装在受控单元，并从集成的独立控制盘柜和MEPs接收。
BMS系统架构图
BMS是对于楼宇或厂房的综合性管理系统，其功能可以完全或部分覆盖HVAC机组控制、公用工程设备控制、房间送风排风、给排水的控制或监视，以及附属功能（如弱电系统的集成）。BMS除具备温湿度、压力控制功能外，还设计了正常工作、消毒模式、消毒排风和节能模式功能。
空调系统在BMS系统的监控界面
BMS设计标准过程中，重点考量了以下生物制药空调系统的运行特点和要求，以实现：
空调系统与公用工程系统共同工作，向洁净室区域提供经空调过滤的空气。
空调机组与各个房间风管调节装置共同工作，为洁净室区域提供所需的压力水平。每天24 h连续操作，可以通过BMS手动启动/停止。
系统安全主动与本地开关设置为自动或手动。
将冷却盘管与加热盘管分开控制，以满足出/供气设定值温度，当供气管道上的供气相对湿度达到最大设定值时，对冷却盘管进行过载控制。
将冷却盘管与加湿器蒸汽分开控制，在设定点排出/供给空气相对湿度。
管道进房间前增加热水加热盘管，使其在设定温度下保持室温。
生物制药工厂的水电气等能耗比较高，需要进行优化能源的管理及监控，以减少能源的浪费，达到精益生产的目标。通过对能耗及能源成本等大数据进行分析，自动进行负荷预测，调节负荷开关，达到整体能耗的最低化。能源监控系统与智能化机房相结合，并具备看板管理和多重终端查看功能。
能源监控系统界面
从历年FDA485.3警告信的数据来分析，数据完整性问题引起的偏差数量最多，除了设计的系统要符合数据完整性的要求，使用虚拟化计算机系统对GMP关键数据进行采集和保存也很重要，如配置VMWARE虚拟化系统来实现计算资源的集群和存储。系统要求支持RAS和BMS等控制级应用程序，在所有区域中，部署冗余域控制以进行应用程序系统身份验证和该区域的网络设备时间同步；每天都用于数据备份，备份数据可以存储在EMC数据上域存储单元。
各系统设计、集成特殊要求
虚拟服务器存储系统架构
智能化系统的第一层系统和各设备控制系统，往往是不同厂家的产品，在规划设计阶段要在URS中提出各分、支系统的通信要求和采集、存储开放要求：
1. 供应商成套设备需要开发通信接口给第三方数据采集系统，以备采集供应商成套设备的实时数据和画面。
2. 成套设备供应商根据设备的URS要求和FDA 21CFR Part 11的要求提供系统功能描述和自动化系统实施、验证的服务；同时能够满足控制系统接口的要求。
3. 供应商成套设备可以是一个独立的设备控制单元，或由工厂集成的工艺控制单元，并且经过FAT测试后才能发货，并且应有打印功能，以便打印工艺相关报告。
良好的设计和集成，可以达到一些功能和效果：同步关键质量参数和生产过程参数，同步各系统信息；可以把批次配方与操作站和HMI等无缝连接一起；把来自不同数据源的数据聚集在一张批记录报表上；提高数据的完整性，减少错误。
系统的确认和验证
智能化系统作为计算机化系统，首先应进行系统影响性评估，即用以判别系统对产品质量或生产工艺、患者安全、数据可靠性有无GMP影响的系统层面的评估。系统的影响程度决定了进行不同程度的计算机化系统验证或者是否需要做验证。根据计算机化系统分类的不同，通过GAMP 5中GxP影响性评估、系统软硬件分类评估、记录供应商评估结果，以及评估对于FDA 21 CFR Part 11适用性要求，来决定是否需要进行计算机化系统验证。其次是进行风险评估，风险管理贯彻整个系统生命周期，根据基于应用软件的系统的分类（CAT3类、4类或者5类）情况，确定系统的总体风险为“低风险”“中等风险”或者“高风险”。最后是使用GAMP 5的软件类别定义方式以及相应的基本验证活动规则，来规范系统的验证活动[4]。通常对于基于软件类别3、4、5的系统需要进行不同程度的验证，对于软件类别1无需进行验证，但需要针对支持GMP活动的计算机化系统的IT基础设施进行确认。
【参考文献】
[1] 国家药品监督管理局.中国GMP2010，附录：计算机化系统.
[2]US Food and Drug Administration (FDA) ， 21 CFR Part 11 – Electronic Records, Electronic Signatures.
[3]International Society of Automation,ISA-95Enterprise-Control System Integration，2018.
[4]International Society Pharmaceutical Engineering, ISPE Good Practice Guide GAMP®5：A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems, 2017.
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